Ja, moj rak i vakcina protiv mog raka

Dobij egzotičnu vrstu raka pa vidi svet!

Možda nije baš idealan slogan za neku turističku agenciju, ali u mom slučaju pokazao se prilično tačnim. Ja sam, kako se to na engleskom kaže mnogo elegantnije nego kod nas, cancer survivor.

Preživeo sam rak. I to melanom, malignu bolest koja je istovremeno jedna od najizlečivijih kada je uhvatite na vreme… i jedna od najbržih i opasnijih ako to ne uradite i date mu priliku da „pusti pipke“ i metastazira što se meni desilo.

Imao sam sreću u nesreći, presudnu pomoć pre svega oca, i majke, i stvarno, stvarno dobrih i odvažnih lekara i izvukao se. Ali sam posle toga godinama putovao od Amerike do Nepala i Tibeta, i na mnoga mesta između, sa svojim sve debljim i sve raskupusanijim dosijeom.

U jeftinom mekom crvenom folderu sa plastičnim „gaćama“ za pojedine dokumente bilo je nebrojeno dijagnoza, histopatoloških nalaza, specijalističkih izveštaja i rezultata kontrola i pregleda. Mislio sam da sam taj prokleti folder izgubio više puta, ali sve i da ga spalim, na jednom mestu će uvek ostati.

Jer kada jednom dobiješ rak, čak i kada ga više nema, dugo nosiš sa sobom njegov mali deo koji se ne vidi ni na jednom skeneru: pitanje da li će se vratiti. Mogu da prođu dani, meseci, godine čak, a da o tome uopšte ne razmišljate.

Radite, putujete, jurite rokove, zaljubljujete se, pravite planove, nervirate se zbog stvari zbog kojih se, valjda, nerviraju svi zdravi ljudi. Ili bar sve to dobro glumite. Onda dođe kontrola, pojavi se neki novi mladež, nešto neočekivano zaboli, ili, kao ja sada, pročitate sasvim određenu vest iz medicine i sve vam se vrati. Sve.

O ovome bukvalno prvi put javno pišem, sa nemalim grčem i anksioznošću. Kao da ću ga ovim rečima prizvati, probuditi, iznervirati… vratiti. U stvari… ko ga j..e.

Čitanje zna da bude opasna stvar

Kod raka, pojam „izlečen“ nije baš filmski trenutak u kojem vam lekar kaže da je sve gotovo, muzika krene, odjavna špica sa „i živeo je srećno“… Mnogo češće je to proces tokom kojeg polako učite da verujete da se bolest možda zaista završila, uz neprijatnu spoznaju da vam apsolutnu garanciju niko neće potpisati.

A onda sam 19. avgusta pročitao vest kompanija Moderne i Mercka o prvom pozitivnom rezultatu treće faze jedne mRNK terapije protiv raka. Ne prostate, ne pluća, ne pankreasa. Nego baš melanoma.

I još preciznije, reč je o ljudima kod kojih je melanom već odstranjen. Dakle, o pacijentima koji možda više nemaju vidljivu bolest, koji se osećaju zdravo i kojima je hirurg rekao ono najlepše što u tom trenutku može da kaže – izvadili smo ga celog. Ali nad kojima i dalje ostaje upravo ona senka koju vrlo dobro poznajem: mogućnost da se negde sakrila neka grupica ćelija koju niko nije video, koje će za godinu, dve ili pet ponovo krenuti da se dele i pretvoriti u recidiv ili metastazu.

Ova nova terapija ne pokušava da uništi veliki tumor koji možete da pokažete prstom na snimku. Ona pokušava da imunskom sistemu objasni kako da pronađe i pobije ostatke nečega za šta se svi nadaju da je već nestalo. Kada jednom imate upravo taj rak, teško je takvu vest pročitati samo kao još jednu stavku u rubrici „nauka“.

Naravno, Volstrit je reagovao mnogo manje sentimentalno. Posle saopštenja Mercka i Moderne akcije Moderne su u jednom trenutku poletele za oko 160 odsto. Ne šesnaest nego sto šezdeset. To je spektakularan skok za kompaniju te veličine i dovoljan razlog da se vest prelije iz medicinskih časopisa u svetske medije i finansijske rubrike.

Ali berza, kao što smo više puta naučili, ume da bude histerična. Tumori ne. Njima je potpuno svejedno šta investitori očekuju od sledećeg kvartala, pa je zato mnogo važnije pogledati šta je zapravo objavljeno u samo par rečenica zvaničnih objava.

Romani u dva pasusa

U velikom kliničkom ispitivanju INTerpath-001 učestvovalo je 1.137 obolelih od visokorizičnog melanoma koji je prethodno potpuno hirurški odstranjen. Dve trećine dobijale su već poznatu imunoterapiju pembrolizumab, čuvenu Keytrudu – predvodnika velike revolucije imunoterapije koja je poslednjih petnaestak godina promenila način na koji lečimo melanom i čitav niz drugih tumora.

Ti pacijenti su uz Keytrudu dobijali i eksperimentalnu terapiju koja danas nosi ime intismeran autogene, a koju smo prethodnih godina upoznavali pod podjednako nepoetičnim oznakama mRNA-4157 i V940. Kontrolna grupa je pak dobijala samo Keytrudu.

Kombinacija je uspela da statistički značajno produži vreme bez povratka bolesti i bez pojave udaljenih metastaza. To zvuči važno, ali sledeća rečenica je istorijski mnogo važnija: do sada nijedna mRNK terapija protiv raka nije ostvarila pozitivan rezultat u trećoj fazi kliničkog ispitivanja.

To, međutim, nije isto što i naslovi koje smo ovih dana neminovno čitali, po ko zna koji put: „Pronađena vakcina protiv raka“, „Rak konačno pobeđen“ ili neka treća varijanta iste želje da komplikovanu nauku svedemo na pet clickbait reči. Nismo dobili vakcinu koju će zdrava deca jednog dana primati da nikada ne bi dobila melanom. Nismo dobili ni jednu univerzalnu bočicu koja će odgovarati svakom pacijentu sa rakom.

U stvari, možda je najčudnija stvar kod ove „vakcine“ upravo to što vaša doza praktično ne postoji dok se vi ne razbolite. Najpre se odstrani vaš tumor, pa se onda genetski analizira i traže mutacije kojih nema u vašim zdravim ćelijama. Vi, vaša, vaš, vašim – zvuči pomalo narcisoidno, zar ne? Dalje, iz tog molekularnog „mesta zločina“ biraju se karakteristike tumora koje bi imunski sistem mogao najbolje da prepozna, a zatim se proizvodi mRNK sa instrukcijama za do 34 takva neoantigena.

To znači da čovek koji je sedeo pored vas u čekaonici i imao istu dijagnozu ne mora da dobije istu vakcinu. Njegov melanom ima drugačije mutacije, pa će njegova terapija biti drugačija.

U tom smislu, u ovoj studiji sa 1.137 pacijenata nije testirana jedna vakcina onako kako smo navikli da razmišljamo o vakcinama, nego potencijalno stotine njenih individualnih verzija. Jedan pacijent, jedan tumor, jedan mutacioni otisak prsta i jedan posebno napravljen lek.

Meni je, kao farmaceutu, to gotovo podjednako fascinantno kao i sam rezultat studije, jer veliki deo istorije farmacije predstavlja upravo pokušaj da napravimo lek koji će biti potpuno isti svaki put kada izađe iz fabrike, u svakoj seriji i svakoj tableti, i koji ćemo moći da damo milionima ljudi.

Sada ozbiljno ulazimo u eru u kojoj fabrika treba pouzdano i brzo da napravi sofisticirani farmaceutski proizvod čija ciljna populacija može da bude… jedan jedini čovek.

Zašto je to uopšte potrebno? Zato što rak nije neka strana vojska koja je prešla granicu našeg tela pa sada imunski sistem samo treba da naučimo kako izgleda neprijateljska uniforma. Tumorske ćelije su naše ćelije. Upravo je u tome veliki deo problema. One su se promenile dovoljno da postanu opasne, ali ne uvek dovoljno da bi ih naš sistem odbrane lako prepoznao kao neprijatelja.

Ako hoćete slikovito, intismeran zato imunskom sistemu ne pokazuje fotografiju „tipičnog kriminalca“, nego pravi policijski album osumnjičenih baš iz vašeg tumora. Do 34 fotografije, odnosno neoantigena, na osnovu kojih bi T-limfociti trebalo da nauče šta traže. A tu zatim pomaže Keytruda.

Tumori su, tokom svoje evolucije, naučili da zloupotrebljavaju prirodne kočnice imunskog sistema i praktično mu šalju poruku da ih ostavi na miru. Pembrolizumab blokira jednu od tih kočnica, PD-1, i omogućava T-limfocitima da ponovo krenu u napad. Sasvim grubo rečeno: Keytruda pusti policiju iz stanice, a individualizovana vakcina joj podeli poternice.

Još je zanimljivije što se sve ovo događa u trenutku kada kod pacijenta više nema vidljivog tumora. To na prvi pogled deluje paradoksalno: zašto vakcinisati čoveka protiv raka kada je rak upravo odstranjen? Ali je možda baš u tome jedna od najvećih pouka više decenija uglavnom frustrirajućih pokušaja da se naprave terapijske vakcine protiv malignih bolesti.

Mnogo je teže naterati imunski sistem da savlada ogromnu, heterogenu tumorsku masu koja je već napravila sopstvenu mikrosredinu, razvila odbranu i počela da metastazira, nego ga poslati u lov kada je hirurg neprijatelja već sveo na nekoliko mogućih preživelih ćelija.

To je koncept minimalne rezidualne bolesti: možda na svim pregledima više nema ničega, ali onkologija je dovoljno puta naučila da „ne vidimo ga“ i „ne postoji“ nisu uvek ista rečenica. Nova vakcina pokušava da upravo taj jaz premosti.

Kako da sami sebi najbolje pokvarimo sreću

Ovde, međutim, moramo da sami sebi srušimo Sneška kojeg smo upravo napravili.

Moderna i Merck nisu objavili kompletne rezultate treće faze. Zasada imamo ono što se u industriji naziva topline rezultat: znamo da su unapred postavljeni kriterijumi uspeha dostignuti, ali još nismo videli sve brojke, krive preživljavanja ni apsolutne razlike između dve grupe, a studija se nastavlja i zbog verovatno najvažnijeg pitanja za svakog pacijenta. Da li će ljudi zahvaljujući novoj terapiji ukupno živeti duže?

Dakle, nismo pre neki dan dobili „lek protiv raka“, niti bih otvarao šampanjac u onkološkoj ambulanti. Ali ga možda već možemo staviti da se hladi, jer ovo nije prvi dobar signal. U prethodnoj studiji faze IIb ista kombinacija je, posle pet godina praćenja, smanjila rizik od povratka bolesti ili smrti za 49 odsto, a rizik od udaljene metastaze ili smrti za 59 odsto u odnosu na samu Keytrudu. Sada je taj koncept prvi put položio mnogo veći ispit.

Tu stižemo i do možda najveće istorijske ironije cele priče. Većina čovečanstva je izraz mRNK prvi put čula 2020. i logično ga zauvek vezala za kovid, pa danas postoji gotovo opšta predstava da smo najpre napravili mRNK vakcine protiv koronavirusa, a onda se neko dosetio da bi ista tehnologija možda mogla da posluži i protiv raka.

Istina je mnogo zanimljivija, i skoro obrnuta. Naučnici su mRNK kao platformu za terapijske vakcine protiv raka razvijali godinama pre nego što je iko čuo za SARS-CoV-2; individualizovane neoantigenske vakcine i klinički programi u onkologiji postojali su pre pandemije.

Kovid je zatim toj tehnologiji dao nešto što nijedna laboratorija ne bi mogla da joj obezbedi: dotad nezamislive budžete, neverovatno ubrzanu industrijalizaciju, ogromne proizvodne kapacitete i iskustvo stečeno na milijardama doza. Zbog toga je jedna od lepših ironija moderne medicine da je istraživanje vakcina protiv raka pomoglo da budemo spremni za pandemiju, a da iskustvo stečeno tokom pandemije sada možda vraća dug onkologiji.

Drugim rečima, možda smo prosto pomešali izvođenja iste predstave. Kovid nije morao da bude vrhunac mRNK revolucije, njena glamurozna premijera. Možda je bio samo generalna proba.

A onda dolazi ona neprijatnija, društvena ironija koju je teško preskočiti. Godinama slušamo da ne treba vakcinisati decu, da će nam vakcine protiv COVID-19 „tek pokazati prave posledice“, da je mRNK opasan eksperiment i da niko ne zna šta će nam izazvati za par meseci, pa godinu, dve…

Evo prođe čak i famoznih pet (5!) godina pa i dalje ništa od masovnog pomora od kovid vakcina. Ali će se istovremeno, čim izgovorimo sintagmu „vakcina protiv raka“, kod velikog dela ljudi pitanje verovatno promeniti. Neće više biti „da li bih je primio“, nego „čiju mogu da dobijem“ – američku, rusku, možda kinesku?

Već smo tokom pandemije imali svoj mali, kako to primeti neponovljiva Vedrana Rudan, „švedski sto“ vakcina, na kojem se često biralo manje prema medicinskim rezultatima, i indikacijama, a više prema političkom, ideološkom ili geopolitičkom ukusu: ja bih rusku, ja samo američku, kineskoj verujem, zapadnoj ne verujem… Kao da kupujemo automobil ili navijamo za klub, a ne procenjujemo medicinski proizvod prema odnosu koristi i rizika.

I zato mi je sasvim moguće da ćemo jednog dana gledati čoveka koji je mRNK vakcinu protiv virusa smatrao neprihvatljivim eksperimentom, a koji će istu tehnološku platformu moliti da dobije što pre kada mu ona ponudi dodatnu šansu da se melanom ne vrati.

To nije licemerje koliko možda izgleda na prvi pogled. Tehnologija se nije promenila; promenilo se ono što stavljamo na drugu stranu vage. Jedno je zamišljati mogući rizik od vakcine dok se osećate zdravo, a sasvim drugo donositi odluku dok prekoputa vas u ordinaciji kao neki zli izmišljeni prijatelj sedi i kezi vam se bolest, koja je već jednom pokušala da vas ubije.

Naš odnos prema vakcinama zbog toga nikada nije bio samo odnos prema nauci. U njemu su uvek bili pomešani podaci, poverenje, identitet, politika i, pre svega, strah. Pitanje je samo čega se u datom trenutku više plašimo.

Ako ovaj pristup bude potvrđen kompletnim rezultatima i kasnije dobije regulatorno odobrenje, sledeći problem možda više neće biti pitanje možemo li to da uradimo, nego možemo li to da uradimo za dovoljno ljudi. Kako organizovati da se tumor uzme, sekvencira, računarski obrade njegove mutacije, izaberu najbolji neoantigeni, proizvede individualna mRNK, sprovede kontrola kvaliteta i terapija stigne pacijentu dovoljno brzo?

Kako regulator kontroliše proizvod koji je po definiciji drugačiji za svakog pacijenta? I, možda najvažnije, koliko će sve to koštati? Izraz „personalizovana medicina“ zvuči kao ostvarenje jednog od najstarijih medicinskih snova sve dok ne postavimo neprijatno pitanje da li će zaista biti personalizovana za sve ili samo za one čiji zdravstveni sistemi ili lično osiguranje mogu da plate fabriku koja lek pravi praktično samo za njih.

Merck i Moderna se zato ne klade samo na melanom. Istražuju isti princip i kod drugih maligniteta. Ako se pokaže da model može da se prenese, onda prava revolucija možda neće biti jedna nova vakcina nego platforma, pokretna traka kojom se dolazi do nje: odstrani tumor, pročitaj njegove mutacije, izaberi njegove slabosti, napiši mRNK poruku i pošalji imunskom sistemu instrukcije. Zatim sve ponovi za sledećeg čoveka, čiji je tumor drugačiji. I sledećeg. I sledećeg.

To je radikalna promena perspektive – od jednog leka namenjenog milionima prema mogućnosti da pravimo milione različitih lekova za milione različitih pacijenata. Tu negde se nalazi način da ceo sistem, pa i konačni proizvod dovoljno pojeftini kada se uhoda na tako velikim ciljnim grupama.

Moj dosije nije tvoj dosije

A ja se na kraju ipak vraćam svom raskupusanom medicinskom dosijeu. Vukao sam ga preko okeana, nosio po aerodromima, u rančevima i u gepecima kola. Uvek blizu. Da li zato što mi zaista može zatrebati u bilo kom trenutku, ili zato što mi je davao nekakav primitivan osećaj kontrole nad nečim što se po definiciji kontroli opire.

Danas o melanomu ne razmišljam svakog dana, niti bih tako mogao da živim. Ali rak promeni značenje nekih sasvim običnih reči. „Kontrola“ više nikada nije samo kontrola, a „nalaz uredan“ postaje jedna od najlepših malih rečenica na jeziku.

Isto tako, izraz recurrence-free survival – preživljavanje bez povratka bolesti, za mene nije samo krajnja tačka iz protokola kliničkog ispitivanja. To je još jedan rođendan bez raka, još jedna godina u kojoj se ona jedna ćelija koje ste se plašili nije vratila da napravi haos i pakao. I ne preživljavanje, već život.

Zbog toga ne želim da od ove vesti pravim čudo. Čuda su veoma opasna stvar u medicini. Ako kompletni podaci pokažu skromniju korist nego što sada naslućujemo, treba to reći. Ako terapija ne produži ukupni život, treba reći i to. Ako bude preskupa, previše komplikovana ili pogodna samo za mali broj pacijenata, i to je deo priče.

Nauka nije religija i njena najveća snaga je upravo u tome što svaki sledeći podatak ima pravo da nam pokvari lep zaključak.

Ali nešto se ipak dogodilo. Ponoviću – prvi put je jedna personalizovana mRNK terapija protiv raka prošla veliki klinički ispit treće faze sa pozitivnim rezultatom. Ne znamo još da li ćemo jednoga dana na osnovu ovog avgustovskog saopštenja govoriti o istorijskoj prekretnici ili samo o važnom koraku na mnogo dužem putu.

Ali kada ste jednom imali baš melanom, teško je ne zastati nad činjenicom da je terapija napravljena od genetskog potpisa nečijeg sopstvenog tumora uspela da smanji verovatnoću da se taj tumor vrati.

Cela medicina je dugo funkcionisala tako da najpre napravimo lek, a onda tražimo pacijente kojima će odgovarati. Ovde je redosled gotovo obrnut. Najpre morate da postojite vi. Vaš rak. Vaše mutacije. Vaš jedinstveni molekularni potpis. Tek onda nastaje lek.

I možda ćemo jednog dana nekom budućem putniku koji sa pozamašnim medicinskim dosijeom kreće na drugi kraj sveta moći da kažemo nešto što meni niko nije mogao reći. Ne da imamo vakcinu protiv raka. To bi i dalje bilo previše jednostavno i, zapravo, netačno.

Nego da imamo vakcinu protiv njegovog raka.